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波吉亞家族第三季的劇情跨越十年，講述了隨著意大利邁向新世紀，波吉亞家族的興旺：Cesare通過教宗國的征服之路漸露曙光，Lucrezia試圖按自己的意愿執掌羅馬，而Rodrigo，這位年事已高的亞歷山大六世教皇，努力不讓年齡摧毀他的力量。